Keytruda (pembrolizumab)

Mélanome

Les approbations de la Food and Drug Administration (FDA), États-Unis, de l'Agence médicale européenne (EMA), Union européenne, de la Therapeutic Goods Administration (TGA), Australie, pour Keytruda (pembrolizumab) dans le traitement du mélanome non résécable ou métastatique chez des patients déjà traités étaient basées sur plusieurs études (KEYNOTE-0061^,2,3, KEYNOTE-0021^,2, KEYNOTE-0011^,2,3). Les patients ont été traités jusqu'à progression de la maladie ou toxicité.

• L'étude KEYNOTE-006 était une étude multicentrique, contrôlée, de phase III et portait sur un total de 834 patients n'ayant jamais reçu ipilimumab et n'ayant reçu aucun ou un seul traitement systémique préalable. Les patients ont été répartis au hasard dans l'un des trois groupes de taille similaire et ont reçu Keytruda en injection intraveineuse (goutte à goutte) à une dose de 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines ou ipilimumab, une autre immunothérapie. Des sous-groupes de patients ont été identifiés et comparés en fonction de leur expression PD-L1 (positive ou négative).

• L'étude KEYNOTE-002 était une étude contrôlée multicentrique et portait sur un total de 540 patients précédemment traités par ipilimumab et, s'ils étaient porteurs de la mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK. Les patients ont été répartis de manière aléatoire dans l'un des 3 groupes de taille similaire et ont reçu Keytruda à une dose de 2 ou 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (incluant dacarbazine, temozolamide, carboplatine, paclitaxel ou carboplatine+paclitaxel). Des sous-groupes de patients ont été identifiés et comparés en fonction de leur expression PD-L1 (positive ou négative).

• L'étude ouverte KEYNOTE-001 a porté sur 276 patients qui avaient déjà été traités par ipilimumab (et, s'ils étaient porteurs de la mutation BRAF V600, par un inhibiteur de BRAF ou de MEK) ou qui n'avaient jamais été traités par ipilimumab. Les patients ont été répartis au hasard dans l'un des trois groupes de taille similaire et ont reçu Keytruda à une dose de 2 ou 10 mg/kg toutes les trois semaines.

Résultats

Les principales mesures des résultats de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), le taux de réponse global (ORR), la durée de la réponse (DOR).

La PFS médiane était :

• dans la note-clé 0061 :

• 4,1 mois [IC 95 % : 2,9, 7,2] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

• 5,6 mois [IC 95 % : 3,4, 8,2] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

• 2,8 mois [IC 95 % : 2,8, 2,9] avec Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines

• dans la note-clé 0021 :

• 2,9 mois [IC 95 % : 2,8, 3,8] avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 3 semaines.

• 3 mois [IC 95 % : 2,8, 5,2] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

• 2,8 mois [IC 95% : 2,6, 2,6] avec chimiothérapie

L'OS médian était :

• dans la note-clé 006 :

• Non atteint [IC 95 % : 24 mois, NA] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

• Non atteint [IC 95 % : 22 mois, NA] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

• 16 mois [IC 95 % : 14, 22] avec Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines

• dans la note-clé 002 :

• 13,4 mois [IC 95 % : 11,0, 16,4] avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 3 semaines.

• 14,7 mois [IC 95 % : 11,3, 19,5] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

• 11,0 mois [IC 95% : 8,9, 13,8] avec chimiothérapie

L'ORR l'était :

• dans la note-clé 006 :

• 36 % [IC 95 % : 30, 42] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 13% de réponses complètes

• 37 % [IC 95 % : 31, 43] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 semaines

• 12% de réponses complètes

• 13% [IC 95% : 10, 18] avec Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines

• 5% de réponses complètes

• Sous-groupe PD L1 positif/négatif :

• 40 % des patients PD-L1 positifs avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines contre 14 % des patients PD-L1 positifs avec . ipilimumab

• 24 % des patients PD-L1 négatifs avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines contre 13 % des patients PD-L1 négatifs. ipilimumab

• dans la note-clé 002 :

• 22% [IC 95% : 16, 29] avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 3% de réponses complètes

• 28 % [IC 95 % : 21, 35] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 7% de réponses complètes

• 5% [95% IC : 2, 9] avec la chimiothérapie

• 0% de réponses complètes

• Sous-groupe PD L1 positif/négatif :

• 25 % de PD-L1 positifs avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines contre 4 % de PD-L1 positifs. ipilimumab

• 10 % des patients PD-L1 négatifs avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines contre 8 % avec ipilimumab

La DOR l'était :

• dans la note-clé 0061 :

• Non atteint [IC 95 % : 24 mois, NA] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

• Non atteint [IC 95 % : 22 mois, NA] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

• 16 mois [IC 95 % : 14, 22] avec Ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines

• dans la note-clé 0021 :

• 22,8 mois [intervalle : 1,4+, 25,3+] avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 3 semaines.

• Non atteint [fourchette : 1,1+, 28,3+] avec Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

• 6,8 mois [intervalle : 2,8, 11,3] avec chimiothérapie

• dans la note-clé 0011 :

• 30,5 mois [intervalle : 2,8+, 30,6+] avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patients précédemment traités par ipilimumab

• 27,4 mois [fourchette : 1,6+, 31,8+] avec Keytruda (pembrolizumab) 2 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patients naïfs de traitement par ipilimumab

Cancer du poumon non à petites cellules

Approbation de première ligne

Les approbations de la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, de l'Agence médicale européenne (EMA), dans l'Union européenne, et de la Therapeutic Goods Administration (TGA), en Australie, de Keytruda (pembrolizumab) pour le traitement du CBNPC métastatique non traité auparavant étaient fondées sur une étude (KEYNOTE-0241^,2,3). Cette étude a porté sur un total de 305 patients dont les tumeurs présentaient une expression de PD-L1 d'au moins 50 % ; l'étude excluait les patients présentant des mutations EGFR ou ALK. Les patients ont été répartis au hasard dans l'un des deux groupes de taille similaire et ont reçu soit pembrolizumab à une dose de 200 mg toutes les 3 semaines, soit une chimiothérapie contenant du platine choisie par l'investigateur (y compris pemetrexed+carboplatine, pemetrexed+cisplatine, gemcitabine+cisplatine, gemcitabine+carboplatine ou paclitaxel+carboplatine. Les patients non squameux pouvaient recevoir du pemetrexed en entretien). Les patients ont été traités par pembrolizumab jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie, jusqu'à un maximum de 24 mois1.

Résultats

Les principales mesures des résultats de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR).

La PFS médiane était de 1^,2,3:

• 10,3 mois [IC 95 % : 6,7, N.A.] avec Keytruda (pembrolizumab) 200 mg toutes les 3 semaines.

• 6,0 mois [IC 95% : 4,2, 6,2] avec chimiothérapie

La valeur médiane de l'OS était de 1^,2,3:

• Non atteint

L'ORR était de 1^,2,3:

• 45 % [IC 95 % : 37, 53] avec Keytruda (pembrolizumab) 200 mg toutes les 3 semaines

• 4% de réponses complètes

• 28% [95% IC : 21, 36] avec la chimiothérapie

• 1% de réponses complètes

La DOR médiane était de 1^,2,3:

• Non atteint [intervalle : 1,9+, 14,5+] avec Keytruda (pembrolizumab) 200 mg toutes les 3 semaines.

• 6,3 mois [gamme : 2,1+, 12,6+] avec chimiothérapie

Approbation de 2e ligne

Les autorisations accordées par la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, par l'Agence médicale européenne (EMA), dans l'Union européenne, et par la Therapeutic Goods Administration (TGA), en Australie, pour l'utilisation de Keytruda (pembrolizumab) chez des patients précédemment traités par une chimiothérapie à base de platine étaient fondées sur une étude (KEYNOTE-0101^,2,3). Cette étude a porté sur un total de 1 033 patients dont les tumeurs présentaient une expression de PD-L1 d'au moins 1 % ; l'étude comprenait des patients présentant des mutations de l'EGFR ou de l'ALK et dont l'état avait progressé sous l'effet de médicaments spécifiques à ces indications. Les patients ont été répartis au hasard dans l'un des 3 groupes de taille similaire et ont reçu soit pembrolizumab à une dose de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, soit pembrolizumab à une dose de 10 mg/kg toutes les 3 semaines, soit le docétaxel à une dose de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Les patients ont été traités avec pembrolizumab jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable ou que la maladie progresse1.

Résultats

Les principales mesures des résultats de l'efficacité étaient la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS), le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR).

La PFS médiane était de 1^,2,3:

• Expression PD-L1 supérieure à 1

• 3,9 mois [IC 95 % : 3,1, 4,1] avec Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 4,0 mois [IC 95 % : 2,6, 4,3] avec Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 4,0 mois [IC 95% : 3,1, 4,2] avec du docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

• Expression PD-L1 supérieure à 50%.

• 5,2 mois [IC 95 % : 4,0, 6,5] avec Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 5,2 mois [IC 95 % : 4,1, 8,1] avec Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 4,1 mois [IC 95% : 3,6, 4,3] avec du docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

La valeur médiane de l'OS était de 1^,2,3:

• Expression PD-L1 supérieure à 1

• 10,4 mois [IC 95% : 9,4, 11,9] avec Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 12,7 mois [IC 95% : 10,0, 17,3] avec Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 8,5 mois [IC 95% : 7,5, 9,8] avec du docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

• Expression PD-L1 supérieure à 50%.

• 14,9 mois [IC 95 % : 10,4, NA] avec Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 17,3 mois [IC 95 % : 11,8, NA] avec Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 8,2 mois [IC 95% : 6,4, 10,7] avec du docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

L'ORR était de 1^,2,3:

• Expression PD-L1 supérieure à 1

• 18% [IC 95% : 14, 23] avec Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 18% [IC 95% : 15, 23] avec Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 9% [95% IC : 7, 13] avec du docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

• Expression PD-L1 supérieure à 50%.

• 30% [IC 95% : 23, 29] avec Pembrolizumab 2 mg/kg toutes les 3 semaines

• 29% [IC 95% : 22, 37] avec Pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines

• 8% [95% IC : 4, 13] avec du docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines

Cancer de la tête et du cou

Les autorisations accordées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et la Therapeutic Goods Administration (TGA) d'Australie pour Keytruda (pembrolizumab) dans le traitement du cancer récurrent ou métastatique de la tête et du cou (cancer épidermoïde de la tête et du cou - HNSCC) étaient fondées sur une étude (KEYNOTE-0122^,3).

Cette étude a porté sur un total de 174 patients atteints de HNSCC récurrent ou métastatique dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine2. Les patients ont été divisés en deux groupes et ont reçu Keytruda 10 mg/kg toutes les 2 semaines (53 patients) ou 200 mg toutes les 3 semaines (121 patients) jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable ou que la maladie progresse sous certaines conditions. Les patients sans progression de la maladie ont été traités jusqu'à 24 mois2.  

Résultats

Parmi les mesures des résultats de l'efficacité figuraient le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR). Ces mesures étaient similaires quel que soit le régime posologique (10 mg/kg toutes les 2 semaines ou 200 mg toutes les 3 semaines).

L'ORR était de 1^,2,3:

• 16% (95% CI : 11, 22)

• taux de réponse complète : 5%

La DOR parmi les 28 patients ayant répondu était de 1^,2,3:  

• gamme : 2,4+ à 27,7+ mois

• 23 patients ayant des réponses de 6 mois ou plus

• La médiane n'a pas été atteinte

Lymphome de Hodgkin classique

Les approbations de la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, de l'Agence médicale européenne (EMA), dans l'Union européenne, et de la Therapeutic Goods Administration (TGA), en Australie, de Keytruda (pembrolizumab) pour le traitement du lymphome hodgkinien classique (LHC) récidivant ou réfractaire étaient fondées sur deux études multicentriques ouvertes (KEYNOTE-087 et KEYNOTE-0131^,2,3). Ces études ont porté sur un total de 241 patients atteints de LHC. Les deux études ont inclus des patients indépendamment de l'expression de PD-L1.

Résultats

Parmi les mesures des résultats de l'efficacité, on compte le taux de réponse global (ORR), la durée de la réponse (DOR), le délai avant la réponse, la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS).

L'ORR était de 1^,2,3:

• 69% (95% IC : 62,3, 75,2) dans KEYNOTE-087

• Remise totale : 22 %.

• 58% (95% IC : 39,1, 75,5) dans la note-clé 013

• Remise totale : 19%.

La DOR médiane était de 1^,2,3:  

• 11,1 mois (fourchette : 0,0+, 11,1) dans KEYNOTE-087

• % de patients dont la durée de séjour est supérieure à 6 mois : 76%

• Non atteint (fourchette : 0,0+, 26,1+) dans la note-clé-013

• % de patients dont la durée de séjour est supérieure à 6 mois : 80%

• % de patients dont la durée de séjour est supérieure à 12 mois : 70%

Le délai médian de réponse était de 1^,2,3:  

• 2,8 mois (fourchette : 2,1, 8,8) dans KEYNOTE-087

• 2,8 mois (fourchette : 2,4, 8,6) dans la note-clé 013

La PFS médiane était de 1^,2,3:  

• 11,3 mois (IC 95% : 10,8, non atteint) dans KEYNOTE-087

• 11,4 mois (IC 95% : 4,9, 27,8) dans la note-clé 013

Le taux d'OS était de 1^,2,3:  

• 99,5% après 6 mois dans KEYNOTE-087

• 100% après 6 mois dans KEYNOTE-013

• 97,6% après 12 mois dans KEYNOTE-087

• 87,1% après 12 mois dans la note-clé 013

Carcinome urothélial

Patients non éligibles pour le cisplatine avec un carcinome urothélial

Keytruda pembrolizumabLes approbations de la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, de l'Agence médicale européenne (EMA), dans l'Union européenne, et de la Therapeutic Goods Administration (TGA), en Australie, pour le traitement du carcinome urothélial avancé ou métastatique chez les patients qui n'étaient pas admissibles à une chimiothérapie contenant du cisplatine, étaient fondées sur un essai ouvert à un seul bras (KEYNOTE-0521^,2,3). Cette étude a porté sur un total de 370 patients. Les patients ont reçu KEYTRUDA 200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable ou que la maladie progresse, et ce, pendant une période maximale de 24 mois1^,2,3.

Résultats

Parmi les mesures des résultats de l'efficacité figuraient le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse (DOR).

L'ORR était de 1^,2,3:

• 29% (95% CI : 24, 34)

• Réponse complète : 7%

La DOR médiane était de 1^,2,3:  

• Non atteint (fourchette : 1,4+, 17,8+)

Carcinome urothélial déjà traité

Keytruda pembrolizumabLes approbations de la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis, de l'Agence médicale européenne (EMA) dans l'Union européenne et de la Therapeutic Goods Administration (TGA) en Australie pour le traitement du carcinome urothélial avancé ou métastatique chez les patients dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine étaient fondées sur une étude randomisée et contrôlée par un groupe actif (KEYNOTE-0451^,2,3). Cette étude a porté sur un total de 542 patients. Les patients ont reçu KEYTRUDA 200 mg toutes les 3 semaines ou une chimiothérapie (paclitaxel, docétaxel ou vinflunine) jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie, sur une période maximale de 24 mois1^,2,3.

Résultats

Parmi les mesures des résultats de l'efficacité, on compte la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) et le taux de réponse global (ORR).

L'ORR était de 1^,2,3:

• 21 % (IC 95 % : 16, 27) avec Keytruda (pembrolizumab)

• Réponse complète : 7%

• 11% (IC 95% : 8, 16) avec chimiothérapie

• Réponse complète : 3%

La valeur médiane de l'OS était de 1^,2,3:  

• 10,3 mois (IC 95 % : 8,0, 11,8) avec Keytruda (pembrolizumab)

• Nombre de décès : 57%.

• 7,4 mois (IC 95% 6,1, 8,3 ) avec chimiothérapie

• %décès : 66

La PFS médiane était de 1^,2,3:

• 2,1 mois (IC 95 % : 2,0, 2,2) avec Keytruda (pembrolizumab)

• 3,3 mois (IC 95% : 2,3, 3,5) avec chimiothérapie

MSI-H Cancer

L'approbation par la Food and Drug Administration (FDA), aux États-Unis, de Keytruda (pembrolizumab) pour le traitement des tumeurs solides à haute instabilité des microsatellites (MSI-H) ou à réparation déficiente des mésappariements (dMMR) était basée sur 5 études (KEYNOTE-016, KEYNOTE-164, KEYNOTE-012, KEYNOTE-028, KEYNOTE-158). Ces études ont porté sur un total de 149 patients atteints de tumeurs solides MSI-H/dMMR. Les patients ont reçu soit Keytruda (pembrolizumab) 200 mg toutes les 3 semaines, soit Keytruda (pembrolizumab) 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que la toxicité soit inacceptable ou que la maladie progresse, ou jusqu'à un maximum de 24 mois2.

Résultats

Parmi les mesures des résultats de l'efficacité figuraient le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse2.

L'ORR était2 :

• 39,6% (95% CI : 31,7, 47,9)

• taux de réponse complète : 7.4%

La DOR médiane était de2 :  

• Non atteint (fourchette : 1,6+, 22,7+ mois)

• 78% des patients ont eu une RDP ou plus de 6 mois

Cancer de l'estomac

L'autorisation accordée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à Keytruda (pembrolizumab) pour le traitement du cancer de l'estomac était fondée sur une étude ouverte non randomisée (KEYNOTE-059). Ces études ont porté sur un total de 259 patients atteints d'un adénocarcinome de l'estomac ou de la jonction gastro-œsophagienne (GEJ) dont l'état avait progressé après au moins deux traitements systémiques antérieurs pour une maladie avancée. Les patients ont reçu KEYTRUDA 200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à toxicité inacceptable ou progression de la maladie ou jusqu'à 24 mois2.

Parmi les 259 patients, 55% (n = 143) avaient des tumeurs exprimant la PD-L1 avec un score positif combiné (CPS) supérieur ou égal à 1 et un statut de tumeur stable au niveau microsatellite (MSS) ou un statut indéterminé de MSI ou de MMR. L'approbation a été basée sur les résultats de ce sous-groupe.

Résultats

Parmi les mesures des résultats de l'efficacité figuraient le taux de réponse global (ORR) et la durée de la réponse2.

L'ORR était2 :

• parmi les 143 patients du sous-groupe

• 13,3% (95% CI : 8,2, 20,0)

• taux de réponse complète : 1.4%

La DOR médiane était de2 :  

• parmi les 143 patients du sous-groupe

• Non atteint (fourchette : 2,8+, 19,4+ mois)

• 26% des patients ont eu une RDP ou plus de 6 mois

Références

1. Résumé des caractéristiques du produit [EMA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, mai 2017.

2. Résumé des caractéristiques du produit [FDA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, Nov 2017.

3. Résumé des caractéristiques du produit [TGA]: Keytruda (pembrolizumab) [PDF]
Merck, EMA, Jan 2018.