Inhibiteurs du KRAS pour le cancer du poumon : Tout sur les nouveaux traitements porteurs d'espoir

Si vous ou l'un de vos proches êtes atteint d'un cancer du poumon, vous êtes probablement déjà familiarisé avec le terme KRAS. Que ce soit le cas ou que vous soyez novice en la matière, vous êtes au bon endroit. 

Dans cet article, nous vous expliquons tout ce que vous devez savoir sur les mutations du gène KRAS et les inhibiteurs du gène KRAS, y compris leur fonctionnement et la manière dont ils modifient le paysage des traitements du cancer du poumon.

L'oncogène KRAS et ses mutations

KRAS, abréviation de Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog. Comme d'autres oncogènes, KRAS a la capacité de transformer les cellules en cellules cancéreuses, dans des circonstances spécifiques ^[1]. Ces circonstances sont souvent liées à des mutations de l'oncogène, c'est-à-dire des mutations du KRAS.

La forme naturelle et inchangée de KRAS est connue sous le nom de KRAS de type sauvage. Elle fabrique une protéine qui signale aux cellules qu'elles doivent croître, se multiplier ou mourir. 

Lorsqu'une mutation du gène KRAS se produit, la protéine produite par l'oncogène KRAS devient hyperactive. Elle envoie des signaux aux cellules, provoquant leur croissance et leur propagation dans l'organisme ^[2].

Types de mutations KRAS dans le cancer du poumon

Les mutations du gène KRAS sont présentes dans 20 à 40 % de tous les cancers du poumon ^[4]. Il existe plusieurs types de mutations KRAS. Cependant, dans le cas du cancer du poumon, les mutations les plus courantes sont les mutations KRAS G12C, G12D et G12V. Elles représentent respectivement 33,6 %, 23,9 % et 22,1 % de l'ensemble des mutations KRAS ^[3].

Traitements standard pour le cancer du poumon muté KRAS

La première ligne de traitement du cancer du poumon est la même pour les patients avec ou sans mutation du gène KRAS. Les traitements standard comprennent la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie, l'immunothérapie ou une combinaison de ces traitements ^[5].

La chimiothérapie est-elle efficace sur les mutations KRAS ?

Pour certains patients, les thérapies standard peuvent donner des résultats positifs. Les résultats varient d'un patient à l'autre. Certaines études montrent que l'immunothérapie peut être plus efficace que la chimiothérapie contre le CPNPC à mutation KRAS. En fait, les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) mutants KRAS semblent répondre à l'immunothérapie aussi bien que les CPNPC non mutants KRAS ^[6]. 

Mais qu'en est-il des patients qui n'obtiennent pas (suffisamment) de succès avec les traitements standard ? Jusqu'en 2021, il n'existait pas d'autres options thérapeutiques de deuxième intention pour les patients atteints de CPNPC et présentant des mutations du gène KRAS.

Aujourd'hui, il existe un nouveau type de traitement. Il s'agit des inhibiteurs du KRAS. 

Inhibiteurs du KRAS : Ce n'est plus une chimère

Pendant des décennies, le ciblage direct des protéines mutantes KRAS a constitué un défi pour les chercheurs en cancérologie. Cela est dû en partie à la nature du KRAS. Sa surface petite et peu profonde rend difficile la liaison des petites molécules ^[7]. En outre, chaque type de mutation du KRAS nécessite une approche différente. Ce qui fonctionne avec le KRAS G12C ne fonctionnera pas nécessairement avec le KRAS G12D ou le KRAS G12V.

Au fil des ans, des inhibiteurs indirects du KRAS ont été étudiés. Certains ont tenté d'interrompre la localisation membranaire du KRAS. D'autres ont essayé d'interférer avec l'interaction entre KRAS et ses protéines effectrices. Toutes ces approches indirectes ont donné des résultats décevants ^[7].

C'est pourquoi le fait de disposer des premiers inhibiteurs directs du KRAS approuvés constitue la plus grande avancée récente dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avec mutation du KRAS.

Inhibiteurs du KRAS pour le KRAS G12C 

En raison de son mécanisme dynamique de cyclage des nucléotides, KRAS passe rapidement d'un état "actif" à un état "inactif", c'est-à-dire un état dans lequel il envoie des signaux de croissance aux cellules ou un état dans lequel il n'en envoie pas. Lorsque la mutation G12C du KRAS se produit, le KRAS est "bloqué" dans un état actif de signalisation ^[8].

L'objectif des chercheurs, depuis longtemps, avec les inhibiteurs de KRAS G12C est de stabiliser KRAS dans son état inactif. 

Actuellement, il existe deux inhibiteurs de KRAS G12C approuvés qui permettent d'atteindre cet objectif. L'un est Sotorasib (également connu sous le nom de Lumakras ) et l'autre - Adagrasib (également connu sous le nom de Krazati).

Sotorasib (Lumakras)

Depuis son approbation par la FDA en 2021, Sotorasib a été approuvé dans de nombreuses autres régions du monde. Il est utilisé comme traitement de deuxième intention pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé avec la mutation KRAS G12C.

Sotorasib est également testé sur des patients atteints d'autres types de cancer présentant la mutation KRAS G12C, par exemple le cancer du pancréas ou le cancer colorectal. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le potentiel de Sotorasib dans le traitement d'autres types de cancer.

Si Sotorasib n'est pas autorisé dans votre pays, vous pouvez toujours y accéder si vous avez une ordonnance. Découvrez comment nous pouvons vous aider à accéder à Sotorasib.

Adagrasib (Krazati)

L'adagrasib est un médicament plus récent que Sotorasib. Il n'a été approuvé qu'aux États-Unis jusqu'à présent, mais ses premiers résultats sont très prometteurs. 

Comme Sotorasib, Adagrasib est utilisé chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) à un stade avancé, pour lesquels les thérapies standard telles que la chimiothérapie ou l'immunothérapie n'ont pas donné de résultats suffisants. 

Il existe quelques petites différences entre Sotorasib et Adagrasib. Cependant, les deux inhibiteurs de KRAS G12C agissent globalement de la même manière.

Si Adagrasib n'est pas approuvé dans votre pays, vous pouvez toujours y avoir accès si vous avez une ordonnance. Découvrez comment nous pouvons vous aider à accéder à Adagrasib.

Inhibiteurs du KRAS pour le KRAS G12D

Il n'existe actuellement aucun inhibiteur du KRAS autorisé à cibler spécifiquement la mutation G12D du KRAS. Cependant, plusieurs inhibiteurs sont en cours de développement, notamment TH-Z835, TH-Z827, KD-8 et MRTX1133 ^[11]. Certains d'entre eux sont à un stade de développement très précoce. MRTX1133 est l'inhibiteur de KRAS G12D le plus prometteur en cours de développement. Il a été autorisé pour les essais cliniques de phase 1 ^[10].

Inhibiteurs Pan-KRAS

Un nouveau type d'inhibiteur du KRAS est également en cours de développement. Connus sous le nom d'inhibiteurs pan-KRAS, ces médicaments visent à cibler plusieurs mutations KRAS à la fois ^[12]. Les inhibiteurs pan-KRAS en cours de développement comprennent le BI 1701963 et le RMC-6236. L'utilisation potentielle de BI 1701963 en association avec Lumakras (sotorasib) est également à l'étude ^[13].

Résistance aux inhibiteurs du KRAS

Les inhibiteurs de KRAS donnent des résultats cliniques positifs. Malheureusement, les cellules cancéreuses finissent par développer des mécanismes de résistance à ces thérapies ciblées. Par exemple, par de nouvelles mutations du KRAS qui empêchent le médicament de se lier correctement à la molécule KRAS.

Par conséquent, même les patients dont les tumeurs se sont stabilisées ou ont régressé sous l'effet des inhibiteurs du KRAS sont susceptibles de voir leur maladie progresser au bout d'un certain temps ^[14].

Les chercheurs étudient différents moyens de lutter contre la résistance aux inhibiteurs du KRAS. Certaines de ces approches sont la thérapie combinée et l'utilisation alternée de différents inhibiteurs ^[15]. Les inhibiteurs pan-KRAS peuvent également jouer un rôle dans la résolution du problème de la résistance aux inhibiteurs du KRAS. Cependant, des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer la meilleure approche.  

Derniers mots sur les inhibiteurs du KRAS

Le traitement des mutations du gène KRAS dans le cancer du poumon est loin d'être terminé. Cependant, pour les patients à un stade avancé dont les options thérapeutiques sont limitées, les inhibiteurs du KRAS ouvrent une toute nouvelle voie d'espoir.

Les inhibiteurs du KRAS et les inhibiteurs pan-KRAS gagnant du terrain, nous espérons voir davantage d'options thérapeutiques disponibles pour les patients atteints de CPNPC à un stade avancé. Dès que de nouvelles thérapies pour le CPNPC seront approuvées dans le monde entier, Everyone.org pourra vous aider à y accéder partout. Contactez-nous pour en savoir plus. 

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Références :

1. Définition de l'oncogène - NCI Dictionary of Cancer Terms - NCI. Institut national du cancer, consulté le 16 juin 2023.
2. Définition du gène KRAS - NCI Dictionary of Cancer Terms - NCI. Institut national du cancer, consulté le 16 juin 2023.
3. La caractérisation du mutant KRAS est un facteur déterminant pour l'immunothérapie et les autres thérapies multiples du cancer du poumon non à petites cellules. Frontiers, 2 décembre 2021.
4. Cancer du poumon non à petites cellules mutant KRAS : Convergence des petites molécules et de l'inhibition des points de contrôle immunitaires. NCBI, 7 mars 2019.
5. KRAS et le cancer du poumon. American Lung Association, 17 novembre 2022.
6. Van Geffen, Wouter H. Efficacité de l'immunothérapie dans le cas d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé avec mutation du gène KRAS : A real-world study in a Chinese population. Frontiers, 19 janvier 2023.
7. Mutation du gène KRAS : de l'inéducable au médicamentable dans le cancer. Transduction du signal et thérapie ciblée, 15 novembre 2021. 
8. La thérapie ciblant KRAS se double d'une immunothérapie. Institut national du cancer, 31 octobre 2022.
9. Tucker, Nichole. Le traitement par un nouvel inhibiteur du KRAS commence dans l'étude de phase 1/1B, COVALENT-10. Targeted Oncology, 19 janvier 2023.
10. Mirati annonce l'approbation par la FDA américaine de l'IND permettant le lancement de la phase 1 de MRTX1133, le premier inhibiteur oral sélectif de KRASG12D de sa catégorie. PR Newswire, 19 janvier 2023.
11. Thérapies ciblées KRAS G12D pour le cancer du pancréas : La forteresse a-t-elle été conquise ? Frontiers, 8 novembre 2022.
12. Élargir la portée de l'oncologie de précision en traitant tous les mutants KRAS. Cancer Discovert, 01 avril 2022.
13. BI entame une collaboration avec Amgen. Boehringer Ingelheim, 16 septembre 2021.
14. Résistance aux inhibiteurs de KRASG12C dans le cancer du poumon non à petites cellules. NCBI, 24 décembre 2021.
15. Les prochaines étapes pour les inhibiteurs du KRAS se concentrent sur la lutte contre la résistance. OncLive, 17 janvier 2022