Percée ou battage médiatique ? Un regard simple sur la thérapie anti-amyloïde pour la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est une maladie dévastatrice. Elle devrait toucher environ 152 millions de personnes dans le monde d'ici à 2050 ^[1]. Cette maladie entraîne un déclin cognitif et une perte de mémoire. Ces symptômes s'aggravent avec le temps et interfèrent avec les activités quotidiennes.

Trouver un traitement pour la maladie d'Alzheimer a été et reste un défi majeur pour la médecine. Les thérapies anti-amyloïdes sont récemment apparues comme une option thérapeutique potentielle pour la maladie d'Alzheimer. 

Mais de quoi s'agit-il ? Dans cet article, nous vous aiderons à comprendre ce que sont les thérapies amyloïdes. Nous verrons également quelles sont les thérapies disponibles et celles qui sont en cours de développement.

La bêta-amyloïde dans la maladie d'Alzheimer

Les causes du déclin cognitif associé à la maladie d'Alzheimer sont encore largement inconnues. L'une des principales théories est "l'hypothèse amyloïde" [4]. Selon cette hypothèse, la maladie d'Alzheimer est déclenchée par des problèmes de production, d'accumulation et d'élimination de la bêta-amyloïde ^[4].

La bêta-amyloïde fait partie d'une protéine plus large appelée protéine précurseur de l'amyloïde (APP). Dans des circonstances normales, elle joue un rôle dans la croissance et la réparation des neurones. Cependant, avec l'âge, des fragments de la protéine bêta-amyloïde peuvent s'accumuler dans le cerveau. Ils forment ce que l'on appelle les plaques amyloïdes. Ces plaques perturbent les fonctions cellulaires et entraînent la mort des cellules nerveuses ^[2]. 

Certaines études suggèrent que les plaques amyloïdes provoquent la toxicité des cellules nerveuses dans la maladie d'Alzheimer. Des études plus récentes montrent que les agrégats solubles de bêta-amyloïde pourraient être plus toxiques que les plaques insolubles ^[4]. Il reste encore beaucoup à apprendre sur la façon dont les bêta-amyloïdes contribuent au déclin cognitif. Cependant, leur rôle dans la maladie d'Alzheimer est bien documenté.

Dans ce contexte, de nombreux scientifiques ciblent les bêta-amyloïdes pour trouver un médicament contre la maladie d'Alzheimer. Le résultat de ces efforts est la thérapie anti-amyloïde.

Qu'est-ce que la thérapie anti-amyloïde ?

Il s'agit de bloquer les effets de la bêta-amyloïde dans le cerveau. Plusieurs traitements de ce type ont été testés ces dernières années, avec un succès mitigé.

La thérapie anti-amyloïde peut suivre plusieurs approches :

• Diminution de la production de bêta-amyloïde. 

Certains médicaments expérimentaux ont tenté de modifier le comportement des protéines qui découpent l'APP en bêta-amyloïde. Ces protéines sont appelées sécrétases. La modification de leur comportement peut empêcher ou diminuer la production de bêta-amyloïde. Les thérapies anti-amyloïdes fondées sur cette approche sont appelées "inhibiteurs de sécrétase" ^[4]. Les études récentes sur les inhibiteurs de la bêta-sécrétase n'ont pas été encourageantes. Les résultats n'ont pas montré d'effet sur le ralentissement du déclin cognitif. Ils ont également entraîné des effets secondaires importants ^[6].

• Prévention de l'accumulation de bêta-amyloïde. 

Certaines études suggèrent que les effets toxiques de la bêta-amyloïde se produisent avant la formation des plaques. Plus précisément, lors de l'interaction initiale entre la bêta-amyloïde et les cellules nerveuses. Les chercheurs étudient les moyens de prévenir cette interaction initiale ^[4].

• Augmentation de l'élimination de la bêta-amyloïde. 

Cela peut se faire en la ciblant avec des anticorps monoclonaux. Ou par le biais de vaccins qui entraînent le système immunitaire à identifier et à éliminer les plaques amyloïdes ^[4].

Quelles sont les thérapies anti-amyloïdes approuvées pour la maladie d'Alzheimer ?

De nombreuses thérapies anti-amyloïdes sont en cours de développement. Cependant, seules deux d'entre elles sont actuellement approuvées pour le traitement des stades précoces de la maladie d'Alzheimer :

• Aduhelm (aducanumab).

Aduhelm a été le premier médicament contre la maladie d'Alzheimer à obtenir l'approbation de la FDA depuis 18 ans ^[9]. Contrairement aux médicaments précédemment utilisés pour traiter la maladie, Aduhelm n'est pas un traitement symptomatique. Il vise plutôt à modifier l'évolution de la maladie en détruisant les plaques de bêta-amyloïde et en ralentissant le déclin cognitif ^[8]. Aduhelm L'autorisation de mise sur le marché a été entourée de nombreuses controverses. De nombreux professionnels de la santé ont exprimé des doutes quant aux bénéfices cliniques du médicament ^[10]. À la suite de cette controverse, Biogen, le fabricant de Aduhelm, a retiré sa demande d'autorisation de mise sur le marché auprès de l'EMA ^[11].

Aduhelm

• Leqembi (lecanemab). 

Ce médicament à base d'anticorps monoclonal a reçu une autorisation accélérée de la FDA en janvier 2023 ^[12]. Leqembi fonctionne de manière similaire à Aduhelm (bien qu'il y ait quelques différences). D'après les résultats des essais cliniques, Leqembi semble ralentir le déclin cognitif jusqu'à 27 % ^[13]. Il n'est pas certain que les avantages cliniques justifient les éventuels effets indésirables du médicament ^{[14, 15]}. Il a fallu attendre 2024 pour que le Leqembi soit autorisé au Royaume-Uni et dans l 'UE.

Leqembi

• Kisunla (donanemab). 

Similaire à Leqembi, le donanemab est un anticorps monoclonal qui vise à éliminer les plaques amyloïdes du cerveau, retardant ainsi le déclin cognitif. Les deux médicaments agissent de manière similaire, mais s'attaquent à une partie différente de la molécule amyloïde. Les essais cliniques ont montré que Leqembi et Kisunla peuvent ralentir le déclin cognitif jusqu'à 27 % et jusqu'à 35 % sur 18 mois, respectivement. En novembre 2024, Kisunla (donanemab) ne sera autorisé qu'aux États-Unis. Sa demande d'autorisation de mise sur le marché est en cours d'examen par l'EMA. 

Kisunla

Nouvelles thérapies anti-amyloïdes pour la maladie d'Alzheimer

Voici quelques-unes des thérapies anti-amyloïdes actuellement en cours de développement. Au fur et à mesure que les résultats des essais cliniques seront disponibles, nous en saurons plus sur leur potentiel :

• Gantenerumab. Un autre anticorps monoclonal. Le gantenerumab cible les plaques amyloïdes existantes. Il vise également à prévenir la formation de nouvelles plaques ^[18]. Le gantenerumab a achevé son essai clinique de phase 3 en novembre 2022. Malheureusement, il n'a pas apporté le bénéfice clinique escompté, à savoir le ralentissement du déclin cognitif chez les patients ^[19].
• Solanezumab. Cet anticorps monoclonal cible la forme soluble de la bêta-amyloïde. Cette forme est considérée comme plus toxique pour la fonction synaptique que les plaques insolubles ^[20]. Malheureusement, les résultats d'un essai clinique récent n'ont pas montré d'effet sur le déclin cognitif des patients ^[21].
• Vaccins anti-amyloïdes. Il existe actuellement plusieurs vaccins anti-amyloïdes en phase initiale de développement. Il s'agit notamment des vaccins ALZ-101, ABvac40 et UB-311. Il reste à voir s'ils pourraient jouer un rôle significatif dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ^[7].

A quel stade de la maladie d'Alzheimer la thérapie anti-amyloïde est-elle utilisée ?

Les médicaments anti-amyloïdes actuellement approuvés pour la maladie d'Alzheimer sont destinés aux patients en phase précoce. Ces patients présentent une déficience cognitive légère.

Leqembi fait actuellement partie de l'essai clinique AHEAD. Cet essai vise à étudier l'efficacité du médicament s'il est utilisé plus tôt. Plus précisément, chez les personnes pré-symptomatiques présentant une présence élevée de bêta-amyloïde ^[5].

Il n'existe actuellement aucune thérapie anti-amyloïde approuvée pour les stades avancés de la maladie d'Alzheimer.

Derniers mots sur la thérapie anti-amyloïde pour la maladie d'Alzheimer

Les traitements anti-amyloïdes ne sont qu'un des types de traitements de la maladie d'Alzheimer actuellement en cours de développement. Les thérapies anti-amyloïdes sont basées sur l'hypothèse amyloïde et ciblent les dépôts amyloïdes dans le cerveau. L'avantage de ces thérapies est qu'elles peuvent potentiellement ralentir la perte des fonctions cognitives.

Les traitements par anticorps monoclonaux tels que Leqembi et Aduhelm sont également associés à des risques. Plus précisément, le potentiel d'effets secondaires tels que le gonflement du cerveau, qui peut conduire à des résultats indésirables.

À l'adresse Everyone.org , nous serons toujours à l'affût des derniers développements et des dernières approbations pour lutter contre la maladie d'Alzheimer ou, espérons-le, la guérir à l'avenir, car nous savons de première main à quel point la maladie d'Alzheimer affecte la vie des personnes qui nous sont chères. 

Entre-temps, le jury n'a pas encore déterminé si les médicaments contre la maladie d'Alzheimer Leqembi et Aduhelm , actuellement approuvés par la FDA, constituent une percée ou un battage publicitaire. La longue attente pour l'approbation d'autres médicaments peut décourager de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer qui pourraient potentiellement bénéficier de ces médicaments.

Aduhelm, Kisunla ou Leqembi ne sont pas (encore) autorisés dans votre pays, mais vous et votre médecin souhaitez les essayer ? Vous n'avez pas besoin d'attendre. Notre équipe peut vous aider à y accéder en toute sécurité et légalité, à condition que vous disposiez d'une prescription médicale. Contactez-nous pour en savoir plus.

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RÉFÉRENCES :

1. Ries, Miriam, et Magdalena Sastre. Charge mondiale, régionale et nationale de la maladie d'Alzheimer et des autres démences, 1990-2019. Frontiers, 10 octobre 2022.
2. Qu'arrive-t-il au cerveau dans la maladie d'Alzheimer ?, National Institute on Aging, 22 juin 2023.
3. Un test sanguin pourrait permettre de détecter les premiers signes de la maladie d'Alzheimer. Harvard Health, 1er novembre 2019.
4. Beta-amyloid and the Amyloid Hypothesis, Alzheimer's Association, consulté le 26 juin 2023.
5. Étude AHEAD 3-45 : Étude visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement par le lécanemab chez les participants atteints de la maladie d'Alzheimer au stade préclinique et présentant un taux élevé d'amyloïde, ainsi que chez les participants atteints de la maladie d'Alzheimer au stade préclinique précoce et présentant un taux d'amyloïde intermédiaire... ClinicalTrials.gov, 13 juillet 2020.
6. Traitements de la maladie d'Alzheimer : What's on the horizon ?, Mayo Clinic, 20 mai 2023.
7. Amin, Shilpa, et Sophia Smith. Alzheimer's Vaccine : In Development, Clinical Trials, and Availability, Healthline, 18 mai 2022.
8. ADUHELM® (aducanumab-avwa) | Site officiel du patient, consulté le 26 juin 2023.
9. Aducanumab (commercialisé sous le nom de Aduhelm) Information, FDA, 8 juillet 2021.
10. Helmore, Edward. FDA under fire over approval of Alzheimer's drug Aduhelm, The Guardian, 29 décembre 2022.
11. Aduhelm:Withdrawn application | European Medicines Agency, Agence européenne des médicaments, consulté le 26 juin 2023. 
12. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer's Disease Treatment, FDA, 6 janvier 2023.
13. Lecanemab in Early Alzheimer's disease, The New England Journal of Medicine, 05 janvier 2023.
14. L'anticorps monoclonal anti-amyloïde Lecanemab : 16 mises en garde", Zenodo, 3 janvier 2023.
15. Grover, Natalie. European Alzheimer's experts unconvinced by new Eisai, Biogen drug, Reuters, 13 juin 2023.
16. Donanemab | ALZFORUM, Alzforum, 10 mai 2023.
17. A Study of Donanemab (LY3002813) in Participants With Early Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2) - Full Text View, ClinicalTrials.gov, consulté le 26 juin 2023.
18. Gantenerumab | ALZFORUM, Alzforum, 6 janvier 2023.
19. Roche annonce les résultats des essais de phase III GRADUATE du gantenerumab, Alzheimer Europe, 14 novembre 2022.
20. Solanezumab | ALZFORUM, Alzforum, 4 août 2021.
21. Lilly fait le point sur l'étude A4 du Solanezumab pour la maladie d'Alzheimer préclinique, Eli Lilly and Company, Investors, 8 mars 2023.