Prochains médicaments contre la maladie d'Alzheimer en cours de développement

Le paysage du traitement de la maladie d'Alzheimer évolue rapidement. Plusieurs thérapies sont actuellement à différents stades de développement. Certaines d'entre elles méritent d'être suivies de près.

Dans cet article, nous allons explorer diverses approches innovantes du traitement de la maladie d'Alzheimer. Nous nous pencherons également sur des traitements spécifiques qui pourraient bientôt recevoir une autorisation de mise sur le marché. Dès qu'ils le seront, les patients atteints de la maladie d'Alzheimer aux Pays-Bas (et ailleurs) pourront y avoir accès. Peut-être avec un peu d'aide de notre équipe d'experts.

Orientations actuelles de la recherche sur la maladie d'Alzheimer

Tous les nouveaux médicaments approuvés contre la maladie d'Alzheimer sont des thérapies anti-amyloïdes. Cependant, il existe également d'autres approches pour traiter la maladie d'Alzheimer. Notamment :

• Thérapies anti-tau. Elles visent la protéine tau, qui forme des enchevêtrements dans les neurones et contribue à la neurodégénérescence.

• Thérapies anti-inflammatoires. Elles ciblent la neuroinflammation, qui joue également un rôle dans la maladie d'Alzheimer.

• Agents neuroprotecteurs. Ils visent à protéger les neurones contre les dommages et, ce faisant, à préserver les fonctions cérébrales.

• Traitements symptomatiques. Les traitements qui permettent d'atténuer les symptômes de la maladie d'Alzheimer constituent également une voie de recherche prometteuse. Ces traitements sont, par exemple, des stimulants cognitifs et des thérapies combinées.

Voici quelques-uns des médicaments les plus prometteurs dans chaque domaine de recherche.

Thérapies anti-amyloïdes en développement

Le gantenerumab est un anticorps monoclonal expérimental ciblant les plaques de bêta-amyloïde (Aβ). Il apparaît comme un concurrent potentiel dans la recherche de traitements efficaces pour les premiers stades de la maladie d'Alzheimer. Cette thérapie est étudiée pour sa capacité à réduire la charge des plaques amyloïdes et à influencer la progression de la maladie.

L'efficacité du gantenerumab a été évaluée dans les essais GRADUATE I et II ². Bien que ces études aient démontré une diminution de la plaque amyloïde, elles n'ont pas mis en évidence un ralentissement statistiquement significatif du déclin clinique. Actuellement, l'essai NCT05552157 vise à déterminer si le gantenerumab peut effectivement stopper ou ralentir l'accumulation des plaques Aβ et avoir un impact positif sur la progression de la maladie. L'étude est spécifiquement axée sur la maladie d'Alzheimer à début précoce causée par une mutation génétique (DIAN-TU) ¹. Les résultats sont attendus pour 2034.

Thérapies ciblant la protéine Tau en cours de développement

Un autre domaine critique de la recherche sur les médicaments contre la maladie d'Alzheimer concerne la protéine tau. La protéine tau a tendance à former des enchevêtrements dans les neurones, contribuant ainsi à la neurodégénérescence. Certains des médicaments ciblant la protéine tau qui sont actuellement étudiés sont les suivants :

• Vaccins contre la tau

  Les vaccins anti-tau sont une stratégie thérapeutique émergente visant à déclencher une réponse immunitaire contre les protéines tau. Des études récentes ont montré que ces vaccins peuvent favoriser la production d'anticorps qui ciblent les enchevêtrements de tau. Ils pourraient ainsi potentiellement ralentir la progression de la maladie et améliorer les fonctions cognitives.

  Plusieurs vaccins ciblant la protéine tau sont en cours de développement. Par exemple, AADvac1 et ABBV-181, qui visent à provoquer une réponse immunitaire contre les enchevêtrements de tau. Ces vaccins font actuellement l'objet d'essais cliniques de phase précoce.

  En outre, les chercheurs étudient la possibilité de combiner les vaccins anti-tau avec d'autres traitements afin d'améliorer l'efficacité thérapeutique globale. L'une des combinaisons possibles est celle des thérapies anti-amyloïdes ³.

   

• Anticorps monoclonaux anti-Tau

  De nombreuses thérapies ont été étudiées ces dernières années pour leur capacité à réduire les niveaux de tau. Certaines ont eu moins de succès. Par exemple, le semorinemab, le tilavonemab et le gosuranemab n'ont pas donné de résultats cohérents en ce qui concerne l'amélioration des fonctions cognitives ou la réduction de l'accumulation de tau dans le cerveau ⁴.

  Cependant, d'autres anticorps monoclonaux anti-tau sont en cours de développement. Certains ont montré des résultats plus prometteurs dans les essais cliniques jusqu'à présent. Par exemple :

  • Bepranemab : Dans l'étude de phase 2a TOGETHER (AH0003), le bepranemab a montré une réduction de 33 % à 58 % de l'accumulation de tau et un ralentissement de 21 % à 25 % du déclin cognitif (score ADAS-Cog14) à la semaine 80. Chez les participants présentant une faible charge tau ou non porteurs du gène APOε4, le bepranemab à forte dose a ralenti l'accumulation de tau de 63 % à 67 % et la progression clinique de 29 %. Le traitement a été généralement bien toléré, avec des profils de sécurité comparables à ceux du placebo ⁵. D'autres essais cliniques seront nécessaires pour confirmer ces résultats.

Thérapies anti-inflammatoires en développement

La neuroinflammation joue un rôle important dans la maladie d'Alzheimer. La microglie, qui fait partie des cellules immunitaires du cerveau, peut aider à éliminer la bêta-amyloïde (Aβ), mais elle peut aussi causer des dommages lorsqu'elle devient trop active en raison de l'accumulation d'Aβ. Le fait de cibler le fonctionnement de la microglie, en particulier par le biais de la voie TREM2, pourrait déboucher sur de nouveaux traitements de la maladie d'Alzheimer. En voici quelques-uns, actuellement à l'étude :

• AL002: L'AL002 est un anticorps qui cible TREM2, une protéine importante pour la santé du cerveau. Dans des études sur des souris, il a permis d'activer la signalisation TREM2, d'éliminer les plaques amyloïdes et d'améliorer les fonctions cognitives. Un essai de phase II teste actuellement l'AL002 chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce, avec des ajustements pour exclure certaines personnes à haut risque. L'étude devrait se poursuivre jusqu'en décembre 2025 ⁶.

• Pepinemab : Le pepinemab cible la sémaphorine 4D (une protéine qui joue un rôle dans la régulation de la signalisation cellulaire et de la communication dans le système nerveux). Il vise ainsi à réduire la libération de cytokines inflammatoires. Dans un récent essai clinique de phase 1b/2, il a montré un résultat positif dans le ralentissement de la progression de la maladie chez des patients souffrant de troubles cognitifs légers ⁷. D'autres études cliniques sont nécessaires pour confirmer le rôle potentiel du pepinemab dans le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Agents neuroprotecteurs et traitements symptomatiques en cours de développement

Les agents neuroprotecteurs visent à protéger les neurones des dommages et à préserver les fonctions cérébrales. Les traitements symptomatiques visent à atténuer les symptômes de la maladie d'Alzheimer et à améliorer les capacités cognitives.

Parmi ceux-ci, plusieurs traitements innovants sont à l'étude :

• Améliorateurs cognitifs. Des médicaments comme le donépézil et la rivastigmine sont actuellement utilisés pour traiter les symptômes de la maladie d'Alzheimer (également aux Pays-Bas).
  D'autres stimulants cognitifs sont également en cours de développement, par exemple les inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE-I). Ces médicaments agissent en augmentant les niveaux des molécules de signalisation, l'AMPc et la GMPc, qui sont importantes pour les fonctions cérébrales telles que la neuroplasticité et la protection. Certains inhibiteurs de la PDE sont encore à l'étude. Le temps (et les données) montrera s'ils conduisent éventuellement à des améliorations cognitives ⁸.

• Les thérapies combinées : Les thérapies combinées dans la maladie d'Alzheimer comprennent des approches pharmacodynamiques. Il s'agit de combiner des agents pour influencer la biologie de la maladie ou les symptômes. Il existe également des stratégies pharmacocinétiques, dans lesquelles un médicament améliore l'administration d'un autre ou atténue les effets secondaires.

  AMX0035 est un exemple de thérapie combinée à l'étude. Cette thérapie associe sodium phenylbutyrate et le taurursodiol. Il vise à protéger les neurones en s'attaquant aux dysfonctionnements des mitochondries et du repliement des protéines. Dans l'essai de phase 2 PEGASUS, AMX0035 n'a pas montré d'impact cognitif significatif au cours des 24 semaines de l'essai. Cependant, il a montré une réduction des protéines tau et des ratios de bêta-amyloïde. Ces résultats encouragent à poursuivre l'exploration du potentiel d'AMX0035 dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ⁹.

Quand les nouveaux traitements de la maladie d'Alzheimer seront-ils approuvés ?

Il est difficile de le dire, car les médicaments expérimentaux sont à différents stades de développement. Il faudra peut-être attendre encore quelques années avant que le prochain traitement contre la maladie d'Alzheimer soit approuvé. Lorsque ce sera le cas, il est probable que ce sera d'abord aux États-Unis. Toutefois, si votre médecin traitant vous conseille de commencer un traitement avec un nouveau médicament, n'oubliez pas que vous pouvez y avoir accès avant qu'il ne soit disponible aux Pays-Bas. Vous en avez le droit en tant que patient désigné.

Entre-temps, certains traitements ont déjà été approuvés dans le monde, mais ne sont pas encore disponibles aux Pays-Bas. Si vous ou l'un de vos proches pouvez prétendre à un traitement par Leqembi ou Kisunla, vous pouvez les obtenir immédiatement, à condition d'avoir une ordonnance. Contactez notre équipe d'experts pour plus d'informations.

Références :

1. Étude sur les traitements modificateurs potentiels de la maladie chez les personnes à risque ou atteintes d'un type de maladie d'Alzheimer précoce causée par une mutation génétique (DIAN-TU). ClinicalTrials.gov, consulté le 5 novembre 2024. 
2. Deux essais de phase 3 du gantenerumab dans la maladie d'Alzheimer précoce. PubMed, 16 novembre 2023.
3. Développement d'un vaccin muqueux anti-tauopathie ciblant spécifiquement les conformateurs pathologiques. Nature.com, consulté le 5 novembre 2024. 
4. TANGO : une étude randomisée de phase 2 contrôlée par placebo sur l'efficacité et la sécurité de l'anticorps monoclonal anti-tau gosuranemab dans la maladie d'Alzheimer au stade précoce. Nature.com, consulté le 5 novembre 2024. 
5. UCB présente des données encourageantes sur Bepranemab dans l'étude de Phase 2a de la maladie d'Alzheimer précoce au CTAD 2024. UCB, 31 octobre 2024.
6. Étude de prolongation à long terme visant à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité de l'AL002 dans la maladie d'Alzheimer. ClinicalTrials.gov, consulté le 5 novembre 2024. 
7. Vaccinex présente de nouveaux résultats de l'essai de phase 1b/2 SIGNAL-AD sur le pepinemab lors de la conférence Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD) à Madrid, en Espagne. BioSpace, 31 octobre 2024.
8. Cummings, Jeffrey. Nouvelles approches des traitements symptomatiques de la maladie d'Alzheimer - Molecular Neurodegeneration. Molecular Neurodegeneration, 13 janvier 2021.
9. Amylyx Pharmaceuticals annonce les résultats de l'étude PEGASUS sur AMX0035 dans la maladie d'Alzheimer lors de la conférence Clinical Trials on Alzheimer's Disease (CTAD). Amylyx, 9 novembre 2021.